Karier politiknya terus menanjak hingga pada 2004 ia pun terpilih menjadi Anggota Komisi XI dan Anggota BKSAP DPR RI (2004-2008). Selanjutnya, ia dipercaya sebagai Ketua Fraksi PDIP DPR RI (2004-2009).
Tjahjo kemudian dipilih oleh Megawati Soekarnoputri sebagai Sekretaris Jenderal DPP Partai Demokrasi Indonesia Perjuangan periode 2010-2015, di mana pada periode sebelumnya ia menjabat sebagai DPP Bidang Politik PDI-P.
Karier Tjahjo Kumolo kian melejit ketika masuk ke Kabinet Indonesia Kerja. Ia dipercaya oleh Presiden Jokowi untuk menjabat sebagai Menteri Dalam Negeri. Perjalanan karier Tjahjo Kumolo pun berlanjut dengan dipercayanya ia menjadi Menteri Pendayagunaan Aparatur Negara dan Reformasi Birokrasi (PAN RB) periode 2019-2024.