Setelah lulus kuliah, Barra menjadi teknisi senior di salah satu pabrik General Motors. Karena berbakat, perusahaan ini juga menyekolahkan Barra ke Stanfrord Graduate School of Business. Dia kembali bekerja setelah lulus kuliah.
Selama bekerja di General Motors, Barra menduduki beragam posisi di bidang teknik dan administrative. Barra mulai menaiki jabatan tingkat manager pada 1991-2001, di mana dia ditunjuk untuk menahkodai tim komunikasi internal perusahaan.
Dia juga pernah dipercaya untuk berkontribusi mengelola pabrik perakitan di Detroit/Hamtramck. Kariernya perlahan menanjak di perusahaan tersebut, hingga pada akhirnya, pada 2008 dia ditunjuk menjadi VP Global Manufacturing Engineering.
Setahun kemudian dia bergeser divisi dengan menjabat sebagai VP Global Human Resources. Dia menjabat di posisi itu hingga Februari 2011, lalu berpindah divisi lagi sebagai VP Global Product Development.
Di bawah kepemimpinannya di divisi Product Development, perusahaan meningkatkan penjualan hingga 13 persen. Prestasinya itu dipuji banyak pimpinan perusahaan, sekaligus membuatnya menjadi wanita dengan pangkat tertinggi di industri otomotif AS.