Putra dari sutradara film dan profesor universitas, ia bersekolah di sekolah negeri di Bronx High School of Science. Ia memeroleh gelar sarjana dalam studi Afrika dari Bowdoin College pada 2014.
Ia menjadi warga negara AS pada 2018. Sebelum terjun ke dunia politik, Mamdani bekerja sebagai petugas sosial. Pada November 2020, ia terpilih menjadi anggota Parlemen Negara Bagian New York.
Ia bertemu seniman Suriah-Amerika, Rama Duwaji, melalui aplikasi kencan pada 2021. Keduanya menikah dalam upacara di balai kota awal tahun ini.
Selama kampanye, ia fokus pada harga sewa properti dan kualitas hidup masyarakat, perawatan anak dan bahan makanan, serta mendukung kebijakan-kebijakan seperti menaikkan pajak bagi orang-orang terkaya di New York City, menaikkan pajak perusahaan, dan membekukan tarif sewa apartemen. Ia juga mengusulkan layanan perawatan anak berkualitas, bus gratis, dan jaringan toko bahan makanan milik pemerintah.
Dalam menghadapi serangan politik yang dibumbui dengan Islamofobia dan rasisme, Mamdani berkampanye di berbagai komunitas dan menjangkau pemilih yang beragam. Advokasinya untuk hak-hak Gaza dan Palestina, serta kesediaannya untuk membela imigran menyentuh hati banyak warga.