Mahendra pun bergabung dengan Kementerian Koordinator Perekonomian pada 2001. Dirinya dipercaya menjadi Asisten Khusus Menteri Koordinator Perekonomian Dorodjatun Kuntjoro-Jakti saat itu.
Mahendra yang juga merupakan lulusan S2 Ekonomi dari Universitas Monash, Australia, ini kemudian dipercaya menjadi Deputi Menko Perekonomian Bidang Kerjasama Ekonomi dan Pembiayaan Internasional dari tahun 2005 hingga 2009.
Pada bidang perbankan, Mahendra juga pernah menempati posisi sebagai Direktur Utama Indonesia Eximbank. Dia juga pernah menjabat komisaris beberapa perusahaan yaitu PT Dirgantara Indonesia (2003–2008) dan PT Aneka Tambang (2008–2009).
Mahendra ditunjuk oleh Presiden Susilo Bambang Yudhoyono menempati posisi sebagai Wakil Menteri Perdagangan mendampingi Menteri Perdagangan Mari Elka Pangestu (2009-2011). Setelah itu, dia juga dipercaya menempati posisi Wakil Menteri Keuangan (2011-2013).
Di 1 Oktober 2013, Mahendra dipilih untuk menjabat sebagai Kepala Badan Koordinasi Penanaman Modal (BKPM) hingga 27 November 2014. Lalu pada 2018 dia ditunjuk sebagai Duta Besar untuk Amerika Serikat di Washington, DC, sebelum akhirnya menjadi Wakil Menteri Luar Negeri. (TYO)