Pada 1999, Rusdi Kirana dan Kusnan Kirana pun mendirikan Lion Air, maskapai penerbangan murah pertama di Indonesia. Bisnis yang dimulainya dengan modal sebesar USD10 juta atau sekitar Rp145 miliar, Lion Air menjadi sukses dan berkembang pesat. Perusahaan penerbangan ini menawarkan tiket pesawat dengan harga terjangkau sehingga banyak diminati. Berdasarkan data Forbes 2019, Lion Air tercatat telah memiliki sebanyak 226 penerbangan ke 36 tujuan dalam satu hari.
Di bawah kepemimpinan Rusdi Kirana, Lion Air mengalami pertumbuhan yang signifikan dan menjadi salah satu maskapai penerbangan terbesar di Indonesia. Maskapai ini juga meluncurkan anak perusahaan seperti Wings Air, Batik Air, dan Malindo Air (kini berganti nama menjadi Lion Air Malaysia).
Selain bisnisnya di industri penerbangan, pemilik maskapai berlogo singa merah ini pun diketahui menjalankan beberapa bisnis. Salah satunya yakni bisnis di bidang media massa.
Rusdi Kirana mengembangkan usaha di bidang ini lewat surat kabar Harian Nasional (Harnas). Selain itu, di bidang lain, Rusdi Kirana pun memiliki kepentingan di bisnis lain seperti bisnis properti, energi, dan pertambangan.
Dengan deretan bisnis yang dijalankannya tersebut, Rusdi Kirana pun berhasil memiliki kekayaan melimpah ruah. Namanya juga masuk dalam daftar orang terkaya di Indonesia versi Forbes 2019. Forbes mencatat kekayaan pemilik Lion Air ini mencapai USD835 juta atau sekitar Rp12,4 triliun.