Dua tahun kemudian, Karen dipercaya untuk menempati posisi prestisius sebagai Direktur Hulu pada Maret 2008 sebelum akhirnya memimpin Pertamina sebagai Direktur Utama pada Februari 2009 setelah ditunjuk langsung oleh para pemegang saham.
Di bawah kendali kepemimpinannya, Pertamina banyak meraih penghargaan, salah satunya masuk dalam daftar 500 perusahaan terbesar dunia atau Fortune Global 500. Bahkan pada 2011, Karen juga masuk dalam daftar Asia’s 50 Power Businesswomen yang dirilis oleh media kenamaan Forbes.
Sejumlah kebijakan pun diterapkannya di perusahaan migas terbesar di Tanah Air tersebut, antara lain peningkatan lifting minyak mentah. Karen juga lah yang menjadikan visi Pertamina sebagai perusahaan energi kelas dunia pada 2025 dengan aspirasi energizing Asia.
Setelah lima tahun menjadi bos Pertamina, Karen Agustiawan akhirnya memutuskan untuk mengundurkan diri dari jabatannya pada 1 Oktober 2014. Kala itu, banyak pihak menilai bahwa kemundurannya dari Pertamina lantaran adanya tekanan politik. Namun, Karen berulang kali menepis rumor tersebut.